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【水晶视角】精准医疗在中国:我们还缺些啥?


2015-12-20 水晶基因

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文/水晶基因

【精准医疗的概念在不到一年的时间里传遍大江南北。从政府到民间,从医疗界到企业界,从投资人到老百姓对这一名词早已耳熟能详。精准医疗显然已经成了2015年的年度热词。然而,它是美国用来忽悠世界的阴谋?还是市场上又一次昙花一现的炒作?我们真的理解精准医疗的精髓吗?在炙手可热的当下,精准医疗这锅99度的水还缺乏什麽? 作为整个大的医疗产业界,如何正确认识精准医疗,看清精准医疗发展的机遇和切入口,并及时调整战略,对于相关产业界尤其是制药业、诊断业、治疗业和健康咨询业的生存和发展至为关键。本文旨在深入剖析精准医疗的本质,指出中国精准医疗市场的关键问题和挑战,提出相关行业的重要切入口。】

什么是精准医疗?为什么各国都重视精准医疗?

现代医学进入精准医学时代代表了医学史上的第三次革命:循因医学的建立(Mechanism-based Medicine)【前两次可以划分为医学与巫术的分离(第一次革命)以及循证医学 (Evidence-based Medicine)的建立(第二次革命)】。这一转折是循证医学基础上分子生物学引入医学发展的必然结果。在这个大的框架下,医学诊疗模式面临全面的改革

中国作为发展中国家(尤其是医疗方面)和世界上人口最多的国家,在这一转折的关键时期,如何适应这一革命性的趋势并迅速建立新的诊疗模式对国家的发展和国民健康至关重要。

首先,精准医学的出现既不是美国“战忽局“的阴谋,也不是商业界的一时炒作。它是医学发展的必由之路。一经出现,就不会回头。这个跟电话和手机的发展史有相通之处。智能手机的出现代替了以前的手机和“大哥大”,这个趋势不会逆转。

其次,精准医疗既不是简单的DNA测序,也不仅是大数据的收集,更不是使劲砸钱买仪器设备,它首先是医疗,是一种新的诊疗模式。这种模式要遵循医学规律并要有更高的质量。

为什么精准医疗从美国开始?这是因为:1)美国的医疗系统相对比较完善,2)生物医学研究的成果转化非常普遍,3)精准医疗能够解决当前美国疾病诊疗中重要的问题。4) 精准治疗中的诊断成本仅占医疗成本的不到5%,然而它却可以影响近70%的治疗成本。

中国为什么应该重视?有以下几个原因:1) 这是国际医学发展的必然结果,尽快切入有可能弯道超车;2)国家进入老龄化,医疗问题在经济上成为国民经济越来越大的负担;3)国家经济刚好走在出口导向向消费和服务导向转型的关键时期;4)医疗产业是刚性内需且边际效应巨大,可以有效拉动整体经济发展。

精准医疗模式的建立是一个系统工程。精准医疗的目的是解决两个现代医学的核心问题:1)如何确定病人群体的异质性?以及 2)区分以后怎么办?这两个问题,既是一个科研和转化的问题,也是一个医疗问题。由此直接和间接涉及的行业和相关产业数量巨大。

例如针对第一个问题就会直接涉及到众多科研部门与医疗部门的合作、样本的收集与保存、临床症状和数据的详细记录与储存、大规模数据库的建立与分析;然后是诊断业实现合理的转化,这要涉及到诊断服务业本身及诊断仪器、试剂和技术开发行业;而医疗业要采用和切入这些成果,需要涉及到医疗本身、咨询及健康管理业以及保险业务;

对第二个问题则涉及到制药业的切入,开发针对特异群体的靶向乃至基因药物,以及药物应用到临床的诸多环节。当然整个过程离不开信息咨询业、行业管理的参与、政府层面的立法和监管。更加重要的是,医学教育行业的全面切入和升级。在此基础上整个社会的伦理、法律和道德层面等甚至都有深入的涉及。

精准医疗在中国:问题和挑战

精准医疗在很短的时间内进入国内医学界的视野,迅速得到各方面共识的同时也很快反映出了很多问题。我们先来看看精准医疗要在我国发展要涉及到哪些要素:市场、资金、技术、人才、规范、社会和人们的认同度。我们分别简要分析一下:

市场:中国具有最大的精准医疗市场。世界最多的人口,正处于发展中到中等发达国家的转变阶段。人口寿命不断延长,各种疾病尤其是各种慢性病发病率持续上升,同时环境的污染,预防的难度加大,出生缺陷的比例也在上升。全国肿瘤登记中心发布的2012年数据显示,中国每年新增癌症病例约350万,每年约有250万癌症病人死亡。另据统计,当前中国出生缺陷发生率约5.6% 每年新增90万例。因此,仅从诊断业这一个行业就前景广阔,更不要说制药业,我们迄今还是一个非常初期的阶段。

资金:国家、企业及个人持续投入,目前没有明显的资金缺乏的迹象,当然取决于投向那个方面-这正是我们今天需要解决的问题。

技术:表面上我们现在不缺技术,实际问题很大。主要反映在:

  1. 市场过度迷恋二代测序(NGS)。目前我国提供二代测序服务的公司仅肿瘤高通量测序在最近卫计委室间质评中正式报备的就有88家。这还不算那些没有报备的、以科研目的打擦边球的、及以二代测序检测其他疾病的公司。这些公司绝大多数是在过去1-2年间成立的。对比美国这个医疗极为发达的国家,全国通过CAP 资质认证的提供NGS的实验室目前共有85 家左右。那么相对于我们国家的人口,未来毫无疑问我们当然还需要更多的实验室;而如果考虑到中美现阶段医学发展的程度差异,我们国家现在的数量则绝对超标。
  2. 从事二代测序的公司数量很大,但质量很差。目前国内大多数从事二代测序的公司其实都没有合格的资质(据统计超过70%)。最新的室间质评表明,能够提供100%正确诊断的实验室仅为17%。对比美国,由于他们实行行业协会和政府双重监管,上述85 个实验室均具CAP/CLIA认证资格,CAP采用年度审查和类似的室间质评,不合格的会关闭整改,因此基本可认为他们的合格率在100%。
  3. 高品质的定点检测(targeted detection)方案奇缺。我国目前没有实行LDT(实验室自行设计检测方案)制度,而是所有检测方案统一通过卫计委审核。目前对疾病的分子诊断已经审批的试剂盒仍然很少。例如,到目前还没有任何针对相对罕见的遗传疾病检测的试剂盒通过卫计委审查(当然这种审查有很不合理的地方,后面我们会谈到)。对比美国,各种合乎资质报备的遗传检测方案超过32000种, 超过90%是LDT基础上的定点检测或Panel检测。它追求的是快速、准确、低成本、可持续。国内市场普遍存在对二代测序技术的追捧和迷恋,而相比之下目前二代测序技术远未达到这四点要求。
  4. 体外辅助诊断试剂与器械(IVD)开发有误区。我国由于目前没有LDT审批制度,几乎所有的实验室检测都需CFDA/卫计委审查,也就都成了的所谓的IVD。这一方面导致很多实验室检查审查过度,一方面真正的IVD市场受到制约。

才:本土精准医疗行业的各类人才奇缺。仅以诊断和治疗业为例,这些人才包括:临床遗传科医生、高资质的诊断实验室负责人(诊断师);合格的实验室技术人员;数据分析与管理人员;分子病理师,精通药物遗传学与个体化用药的临床药剂师,遗传咨询师及社区和个人健康管理师、精准医疗行业管理人员等。以相对成熟的美国市场为例,各类临床遗传专科医生超过2000位。美国自1982年开展对临床诊断师、咨询师的培训,现有各类有资质的诊断师1900 人,有资质的遗传咨询师4000余人。这些对于快速发展的美国诊断市场仍然供不应求。反观中国,真正具备完善训练的临床遗传专科医生依然十分稀少。我国也没有临床诊断师和咨询师培训制度。拥有美国资质认证的诊断师在中国工作的不超过5位,而全世界懂中文有资质的遗传咨询师不超过5人。

另外,目前国内现有临床医生普遍对精准医疗缺乏足够了解。遗传学知识与基因诊断知识严重不足。去年针对北京协和医院医生做的一项调查表明,医生对遗传学知识的个人评分平均只有2.1 (4分为满分)。有超过80% 的医生不了解一代、二代测序及基因检测芯片技术;而84%的医生希望加强遗传学的再教育和训练。这已经是国内顶级医院的情况,遑论地方和社区内的医院。从美国的情况来看,仅诊断医疗业我国面临的核心人才缺口就超过2万人

而目前的医学教育界对这些人才缺口普遍缺乏认识和重视。针对上述核心人员的培训、审核和资质认证系统尚未确立,进一步导致国内诊断界形成以技术人员为主、二代测序过热的畸形发展趋势。如前所述,精准医疗首先是面向病人的医疗系统,高资质,高质量临床人员的缺乏会进一步扭曲这一市场,在一段时间内很难得到快速的解决

市场的规范度:如前所述,目前国内市场的规范度有限,在政府的层面缺乏足够的立法和监管。很多审查多头管理,信息混乱。缺乏统一的人才、检测和诊疗系统的管理。这进一步加剧了精准医疗市场质量的下降和恶性竞争。除了上述室间质评反映出的低质量问题,大量缺乏循证医学证据的所谓健康体检、智力检测、性格检测等进入和扰乱市场,跑马圈地的恶性竞争层出不穷。这些因素不但会造成市场“劣币驱逐良币”的情况,也会降低整个精准医疗产业的公信力和社会认可度,最终就没有赢家。再以美国为例,政府很早就推出详细的针对诊断业的监管立法(CLIA)。同时多个行业协会进一步参与质控、质检和行业自律。FDA则进一步审查各种检测的合理性和循证规范,形成了一整套分工明确,训练、认证、审查、批示、监管的体系,行业就会持续良性发展。

社会认可度:社会认可度在很大程度上会影响精准医疗行业的市场和发展。目前国内市场上普通民众对精准医疗的了解还不够,对各种遗传与基因检测的认识严重不足。这一点从上述对医生的调查可以侧面反映出来。这一方面这使得整个社会对精准医疗服务的需求不足,民众认识的不足也就无从分辨服务质量的高低从而进一步加剧整体服务质量低下的情况。另外,由于质量体系和人才的缺乏,高品质的遗传咨询和健康管理服务严重缺乏使得社会和公众对整个精准医疗的服务内容和检测结果一头雾水。水晶基因曾经密切研究过市场上各大诊断公司的报告。大多是拖沓冗长,有的长达数百页。大量无关信息堆砌而关键信息不明确。缺乏高素质咨询师对报告的解读和科普。这也进一步降低了社会的认可度。

综上,目前国内精准医疗行业存在临床环节薄弱,人才严重不足,市场监管不够,质控与质检环节普遍缺失,尚缺乏整体系统的建设。另一方面,受二代测序“神话”误导,市场普遍存在投资失衡和盲目的倾向。

相关产业的机会在哪里?

我们看到国内精准医疗市场的问题,也就看到了整个市场的机遇和下一步的发展方向。既然精准医疗模式的建立是一个必然方向,那么我们国家可以说是完全处于发展中的初级阶段。因此,毫无疑问整个精准医疗行业是朝阳产业,而且这个趋势会在我们这个广大的市场上持续相当长的一段时间。那么切入什么样的方向来共同完善这一系统从而使其进入一个良性循环不但是业界的共同良心所在(事关生命与健康!),也是在经济上能够保证投资得到持续回报的根本

方向一:提高质量是核心问题。水晶在前面反复强调精准医疗首先是一个面向病人的医疗服务。事关生命与病人长期生活质量,来不得半点马虎。在整个世界和人类社会迅速向个人中心主义发展的当下,不注重质量的服务会迅速被淘汰。恶性竞争只会葬送整个行业。因此在精准医疗行业发展到现在应当从普遍跑马圈地的“战国时代“思维进入注重潜心提高质量的”文景时代“。国家与政府在进一步认识到质量问题之后,必然会加大监管力度,以后会看到各种质评进一步增加。因此,不注重质量的企业会逐步被淘汰。

然而,要提高整个行业的质量和素质则是一个系统工程。这包含了有效的政府和立法层面的监管、行业的自律、人才素质的提高和技术标准的提高等诸多方面。可以想见,进一步提高检测、诊断和医疗技术的标准以及提高从业人员素质是民间及企业界所能够迅速涉及的主要方向。

前面提到,国内市场上高品质的定点诊断方案依然严重不足。因此,将来的发展应当摒弃测序解决一切的错误思维,老老实实做一些扎实的诊断方案开发。这并不意味着抛弃高通量测序,毕竟毫无疑问这是未来的技术发展方向。而是应当在实践的过程中使其回归它目前技术局限范围内的发展(例如美国市场的多数NGS的检测还是panel-based 检测,并局限于快速排除方面的应用),同时在其技术不断发展的过程中逐步提升其在诊断行业的应用区间。

其次,精准医疗在世界范围内也仍处于初级阶段。FDA审批通过的与个体化药物治疗相关的分子标识目前不超过200个,这一数字每年在迅速增加,但相对于市场上已有的几千种药物,上万种疾病和各种医疗手段,这些进展仅仅是个开始。在精准医疗的框架下,未来几乎每个药物,疾病和治疗方案都要通过分子检测对人群加以有效区分,因此新的分子标识的开发就势在必行。这里除了政府对科研的持续投资,我们也看到国际市场上的商业投资规模更大。新的分子标识的开发和转化是保证高质量精准医疗服务的前提。

方向二:人才的培养和教育。在可见的将来,在电脑无法足够强大到代替人脑做出综合决策之前(如果达到这一状态,那整个世界就是另外一番景象了),精准医疗的发展仍严重依赖临床的主导,而且数据越多,就越依赖人做出最终的决策。这是以人为本的医学发展趋势决定的,不以个人意志为转移。人才可以引进但真正的解决之道应当是本土的人才培养与教育,毕竟美欧发达国家的高资质人才也是供不应求。

按照前述人才缺口,水晶估算在未来的5-10年,仅精准医疗的教育市场就超过200亿元的规模。因此,如何引进各种师资,尽快开展高质量的人才培养和培训、认证及资质审查系统既是国家的任务,是民间和企业的有效切入方向

方向三:密切“联系群众“,逐步完善系统。精准医疗是面向患者和病人的医疗服务,必须提高社会认知度和个人的整体认知水平。跟智能手机的使用一样,用户需要体验和培养。这就需要高质量的数据解读、咨询和科普工作,逐步建立服务业的公信度和客户的认可度。因此,医疗咨询业、保险业和健康管理业的进一步发展至为重要

方向四:个体化药物的开发是解决问题的关键。如前所述,精准医疗的目的是‘个体化”医疗。因此,开发针对性群体的药物已经在国际制药业形成一股潮流。尤其是癌症治疗和罕见病治疗领域。筛选、设计、抗体治疗和针对变异基因的遗传疗法已经成为药物开发业中越来越重要的领域。在精准医疗的概念下,每个新药都应朝向特定人群以避免严重副作用及提高药效。美国FDA每年审批的新药约30%都与特定人群用药有关。

开发个性化药物需要转变传统的制药业思路。在新的思路下,虽然新药的市场会缩小,但开发成本大大降低,这对我国目前的形势下迅速切入,实现弯道超车提供了很大的可能性。可以想见,个体化药物的开发,必然伴随相应的分子诊断方案和临床使用及评估系统。这就进一步回到了我们谈到的整体的系统建设的概念上。

【综上,正确认识精准医疗的概念的发展趋势,找准行业的缺口和切入点对于关新行业发展的相关各方意义重大。水晶的分析仅是一家之言,篇幅有限,难免挂一漏万,错误之处也在所难免。谨供参考的同时也期待抛砖引玉,愈辩愈明。】

参考文献:

1. 图片来自https://www.ucsf.edu/news/2015/04/125111/california-launches-initiative-advance-precision-medicine

2. Li J, Xu T, Yashar BM. Genetics educational needs in China: physicians’ experience and knowledge of genetic testing.Genet Med. 2015 Sep;17(9):757-60.

3. https://www.genetests.org/

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(转载)2015全国肿瘤诊断与治疗高通量测序室间评估报告出炉


原载:转化医学网

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来源:卫生部临床检验中心

随着个体化医学的发展和“精准医学”概念的提出,肿瘤诊断与治疗发展迅速,临床研究逐渐发现并证实更多相关的基因突变。新一代高通量测序因其在通量、成本和效率方面的优势,展现了其广阔的应用前景。2015 年初,国家卫生和计划生育委员会批准了 26 家肿瘤诊断与治疗高通量测序技术应用试点单位,表明了我国开始规范化的肿瘤高通量测序检测。

为了解全国肿瘤诊断与治疗高通量测序检测情况,更好地开展肿瘤诊断与治疗高通量测序检测室间质量评价,卫生部临床检验中心于 2015 年 10 月开展该项目的全国室间质量评价活动,并要求各临床实验室使用日常所用试剂和程序进行检测。本次质评具体情况如下:

一、样本情况

本次共发放 10 个质评样本,编号分别为 1501、1502、1503、1504、1505、1506、1507、1508、1509、1510。所有样本均为人基因组 DNA(从细胞中提取),样本量 30µl,浓度 30~50ng/µl。

其中,1501-1508 号样本检测体细胞突变,提供正常基因组 DNA 一份(样本编号为 15NC),15NC 代表临床上来自患者外周血或者正常组织样本中提取的基因组 DNA。具体信息见表 1。

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二、 检测项目和要求

1. 本次质评的检测项目是肿瘤诊断与治疗高通量测序检测(体细胞突变)。

2. 本次室间质量评价调查活动在向每个参加实验室发送检测样品的同时,附有给实验室的活动说明“2015 年全国肿瘤诊断与治疗高通量测序检测室间质量评价调查活动安排及注意事项”、 “2015 年全国肿瘤诊断与治疗高通量测序检测室间质量评价调查活动结果回报表”。

三、实验室回报结果情况

共计有 88 家实验室回报质评结果,共计收到结果 88 份,其中有效结果 72份(即回报结果完整、在截止日期内回报的结果)。 本次质评中所有实验室使用的试剂,均为实验室自建方法(laboratory developed test,LDT)。

四、评价原则

“肿瘤诊断与治疗高通量测序检测(体细胞突变)”室间质量评价的评价原则如下:

1. 假阴性结果:在检测范围、检测限以上的基因突变均要求正确报告,未报告即为假阴性结果。一个假阴性结果,扣除 10 分。

2. 假阳性结果:预期结果(表 1)以外的基因突变结果报告,均为假阳性结果。一个假阳性结果,扣除 5 分。

3. 错误结果的报告:实验室报告了预期结果内的基因突变,但突变位点错误,错误位点<10 个碱基,扣除 2 分;>10 个碱基,扣除 5 分。

4. PT 成绩计算:所有错误结果累计扣分,满分 100 分。 如检测 20 个以上基因(含 20 个),得分大于等于 80 分则为合格;PT 成绩小于 80 分为不合格。

如检测 20 个以下基因,得分大于等于 90 分则为合格;PT 成绩小于 90 分为不合格。

PT 成绩合格的实验室,融合基因需全部检测正确,融合基因检测成绩方为合格;否则仅点突变、短片段缺失和插入检测成绩合格。

五、 PT 成绩情况

PT 成绩合格的实验室,发放质评合格证书,合格证书中注明实验室的检测基因及类型,且需与合格证书同时使用。

PT 成绩不合格的实验室,发放质评参加证书; 如实验室回报结果不完整、或未在截止日期内回报结果,按照未参加本次质评对待。

本次质评中,实验室 PT 成绩情况见表 2-1 和 2-2。

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六、 对本次质评调查活动的说明

本次质评中,参加实验室检测的基因数从 4~377 个不等。尽管实验室检测的panel 各不相同,但本次质评评价的是实验室采用高通量测序方法检测体细胞突变的能力,因此适用于所有参评实验室。

本次质评实验室合格率仅为 51.2%(37/72),100%正确的实验室仅占总实验室数的 16.7%(12/72),见表 3。22.2%(16/72)的实验室 PT 成绩为 0 分,检测结果极其混乱。总的来说,出现的错误主要有以下方面:

1. 所有样本均检出同一种突变:此错误出现在 9.7%实验室中(7/72),例如ALK、FGFR3、TP53、EGFR 等基因突变出现在所有样本中,且有的突变频率高于 50%。

2. 基因突变位点报告错误:非常普遍。突变位点与预期结果的位置相差 1个碱基到 300 碱基不等,同时突变的碱基序列,插入的碱基序列等均有错误。

3. 融合基因检测错误:融合基因漏检、报告错误的融合外显子。

4. 样本标签识别错误:突变结果报告正确,但该突变结果未出现在预期样本中,而是出现在另一样本中。即 A 样本中的突变结果报告在 B 样本中,且多个突变均有此类错误,但有些突变报告正确,说明实验室并未在检测时搞错样本编号。

5. 假阴性结果:对基因突变的漏检,特别是部分实验室对如 KRAS:c. 34G>C(p.Gly12Arg) (频率>10%)、NRAS:c.35G>A(p.Gly12Asp)(频率>20%)、PIK3CA:c.1624G>A(p.Glu542Lys) (频率>10%)等具有明确临床意义的突变漏检,是非常严重的错误。此外,部分实验室在报告中注明其检测范围是所列出基因的全部突变,但实际上,实验室并不具有这种能力。实验室应当在对检测体系进行性能评价时明确自己的真正检测范围。

从本次质评结果来看,肿瘤诊断与治疗高通量测序检测(体细胞突变)存在很多的问题。检测实验过程、检测的实验原理设计及生物信息学分析均很大程度地影响了最终结果的报告。

实验室应分析本实验室错误的原因,对检测方法进行全面的性能评价,以确认本实验室的检测体系(包括实验过程以及数据分析)是否有能力对检测范围内的突变进行有效的检测,是否能够正确地识别体细胞突变、正确地进行标签识别,确认碱基识别错误和阳性突变、比对正确的突变位置以及实验室是否有必要开展上百个基因的检测,如何避免假阴性和假阳性结果,均是实验室需要思考和改进的方面。

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肿瘤诊断与治疗高通量测序检测(体细胞突变)室间质评证书将于 2016 年1 月 5 日发放。

因年底室间质评工作量较大,肿瘤诊断与治疗高通量测序检测(胚系突变)的室间质评小结以及证书将于 2016 年 4~5 月发放。


通知回顾

继2014年12月15日卫生部临床检验中心发布发布全国产前筛查与诊断实验室室间质评通知以后,2015年4月10日,卫生部临检中心发布《关于开展肿瘤诊断与治疗高通量测序检测(多基因检测)室间质量评价预研的通知》,表示将开展该项目室间质量评价的预研,对全国各相关实验室进行调查。

室间质量评价也称为能力验证实验(以下简称PT),是指多家实验室分析同一标本并由外部独立机构收集、反馈实验室上报结果并评价实验室操作的活动,通过实验室间的比对判定实验室的校准、检测能力以及监控其持续能力。长期以来,PT一直是临床实验室和公共卫生实验室质量保证的一个重要组成部分。

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目前,2015年产前筛查与诊断实验室室间质评已经正式开始检测,卫计委第一批样本已发放,相关文件可登陆卫生部临检中心网站查看下载《2015年全国产前筛查与诊断实验室室间质量评价总结大会课件及通讯录》。而对于此次的肿瘤诊断与治疗高通量测序检测室间质评,根据通知,注意要点如下:

目的:肿瘤诊断与治疗已成为高通量测序临床应用的主要方面之一,室间质评的目的是提高实验室肿瘤诊断与治疗高通量测序检测的质量。

对象:全国所有采用高通量测序检测的实验室,以及采用其他方法日常检测5种或5种以上基因突变的实验室。

样本:人基因组DNA样本。

费用:免费,质评结束后可收到结果反馈、小结行业质评证书。

截止时间:2015年5月25日

意义:肿瘤基因检测离规范应用又近了一步

基因检测技术曾多次被评为全球颠覆性技术,但是其混乱的商业应用也一直为业内所诟病。随着基因检测市场的火爆,市场上出现了各种各样的基因检测机构,其测序检测质量良莠不齐。有的是测序不准确,有的是认定的变异基因与特定的疾病没有关系,有的是基因与特定疾病有关系但却没有辨别出来,这些都会造成误诊误治。因此,对于基因测序的临床应用,需要进行统一规范和严格管理,否则对患者会带来很大的伤害。

除了无创产前检测,肿瘤诊断与治疗已成为高通量测序临床应用的主要方面。并且,相比于无创产前检测,肿瘤作为人类寿命的头号威胁,其发病率和消费刚需远远超于产前检测市场,因此,肿瘤检测成为测序领域当之无愧的下一块大蛋糕,国内多家基因公司已开始进入,纷纷布局,不过现阶段只有少数公司取得“官方入场券”。

2015年3月27日,卫计委医政医管局发布了第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单,北京、上海、湖南、浙江、广东等多家机构入选,其中大部分是医疗机构,第三方实验室仅有华大基因、达安基因、迪安诊断、博奥生物等。这些公司入选试点单位,参加室间质评,将为提高实验室肿瘤诊断与治疗高通量测序检测的质量,更好地规范行业发展起到推动作用。由此,肿瘤基因检测离规范应用又近了一步。

延伸阅读:卫计委对高通量测序实验室的12个基本要求

卫计委对高通量测序实验室有哪些基本要求?卫计委临检中心副主任李金明对此作了解读,以下为10项基本要求:

1. 试点实验室应在国家卫生计生委批准的试点专业范围内开展临床检测工作。

2. 试点实验室需采用高通量测序开展不少于一项的检测项目。

3. 为避免污染所致的假阳性结果,各试点实验室应根据所开展的检测项目进行分区,具体各专业实验室的分区要求由国家卫生计生委临床检验中心负责发布。

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遗传病+肿瘤诊断与治疗实验室分区要求及示例

4. 试点实验室如使用商品化试剂,则应当使用经过国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准的试剂,临床应用前应经过性能验证;如使用自配试剂(LDT),必须建立自配试剂的标准操作程序,并经过性能评价。以上均须保存相应的实验记录。

5. 试点实验室应对相应的检测仪器设备进行日常的维护和定期校准,并保存仪器维护校准记录。

6. 试点实验室应对技术人员制定培训计划,进行相关的在岗持续培训,保存人员培训记录。

7. 试点实验室应建立日常检测的实验记录方式,并保存相应记录。

8.试点实验室应建立规范的检测结果报告与解释模式。

9. 试点实验室 应建立室内质量控制程序,在日常检测中开展室内质量控制,保存室内质控及其失控及定期综合分析的记录,并有质量改进措施。

10. 试点实验室应参加由国家卫生计生委组织的相应项目的室间质量评价或进行有效的实验室室间比对,并保存室间质量评价或实验室室间比对记录,对不合格的结果应进行原因分析,并采取质量改进措施。

11. 试点实验室应制定包括以下内容的标准操作程序(SOP)及相关记录表格:

(1)样本的采集、运送、保存、接收、登记和处理;

(2)知情同意告知;

(3)检测方法和步骤;

(4)试剂和耗材的选择和保存(如为自配试剂,需详细写明试剂的制备过程以及各原料的来源);

(5)试剂性能验证或自配试剂的性能评价和方法确认;

(6)仪器的使用、维护和校准;

(7)人员培训;

(8)结果报告与解释;

(9)实验室数据、相关文件记录与保存;

(10)室内质量控制;

(11)室间质量评价或实验室间比对;

(12)知情同意和保密程序。

12. 其他未尽的事项要求,试点实验室均应参照《医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法》。

美女总裁的骗局?从Theranos事件谈美国临床实验室的监管


在一个成熟的诊断市场,准确的诊断一方面来自于行业的自律,一方面也依赖于严格的监管。在经济利益的驱动下,诊断行业的参与者们就难免频频“出轨”。让我们一起来看最近风头正劲的Theranos的例子。

波谲云诡的Theranos
疗圈最近有一则颇为吸引眼球的新闻,风头正劲的检测公司Theranos被曝造假。Theranos号称发明了颠覆性的血液检测技术。此检测技术宣称不需要常规的静脉抽血,只需无痛手指穿刺微量取血,之后使用其专有的Edison仪器就可以完成200多项检测。而且同传统方法相比更快更便宜。Theranos的创始人兼总裁Elizabeth Holmes更是一个传奇人物。

Elizabeth 19岁在斯坦福上大二时退学创立了Theranos,现在年仅31岁公司的估值就高达90亿美元,她也因此有身家近50亿。而且她还是一个官二代加富二代,在美国政商军界都有深厚人脉, 其公司董事会中有两位前国务卿(包括老牌政治家亨利 基辛格),一位前国防部长等重量级人物。更加引人注目的是她还是一个金发大美女,而且永远穿一身黑,并且也如乔帮主一样挚爱黑色高领毛衣。她是个工作狂,把“醒着的每一个小时都用来工作”,并且以意志坚定,作风强硬著称。智慧,美貌,家世,财富,个性给予她一种睥睨众生的高冷范儿。但这一些都不足以相比这次的众多质疑让她领尽业界瞩目。

10月16日华尔街日报发文抨击Theranos夸大其词,弄虚作假。文章说Theranos的200多项检测项目中只有15项是用Edison仪器做的,其余的项目其实是用传统的方法和其它公司的仪器完成的。而且同样的病人用Theranos方法得到的结果同传统方法相比有着很大偏差。另外Theranos还有多项不符合临床实验室制度的违规行为。要说美女总裁就是个性鲜明,遇到问题从来就是迎难而上。她10月21日深入虎穴参加华尔街日报举办的研讨会,接受了公开的采访。Theranos于10月22日在其网站发布6000多字长文,几乎是逐字逐句地回应了华尔街日报的质疑,字里行间充满各种no, wrong, misleading, taken out of context, 看得出Theranos的律师团队做了大量的工作。回应文还给出了一些有趣的反驳证据。例如Theranos找到一位向华尔街日报提供证据的护士,护士要求2500美元一小时的采访费,Theranos说不知道她是否也向华尔街日报要钱了。

这里面到底水有多深,一般人还是雾里看花。Theranos被广泛质疑的有多个方面,例如云山雾罩的“Edison”仪器到底是个什么暗黑科技,无人知晓。Theranos的回应文一再强调Theranos作为临床检测实验室的资质,以此表明Theranos的高检测标准。 那么美国临床实验室的资质以及其监管体系是怎么样的?是否拿到资质在美国做诊断就毫无问题了呢?既然在这一事件中资质以及监管体系是为举足轻重的一环,那么水晶团队就借此契机聊一聊美国临床检测实验室的监管系统,然后和大家讨论下FDA目前对Theranos进行的调查。

 

除以上每年一次的综合全面检查外,临床实验室还要接受质评样本(Proficiency Testing, PT)的检测。PT质评就是把标准样品发放给有这个检测项目的各个实验室,反馈回来的结果同已知结果,或所有参加室间质评的实验室的综合结果比对。一个检测项目一年有两到三次送检,偶尔一次送检结果不合格影响不大,但是如果连续的三次送检中两次都不合格,那么可能就会收到警告信,甚至实验室的这个检测项目会被叫停。

CAP特别强调对PT质评样品的检测分析要同普通样品完全一样,以保证质评结果反映实验室的真实情况,而且严禁将室间质评样品送交其它实验室检测,或者实验室之间私下里交流结果。有些认真的实验室就煞费苦心,努力做到室间质评样品和其它样品一样,比如起个假名字什么的。一个实验室的检测项目中可能有的参加了CAP的PT质评,有的项目由于各种原因无法取得商业质评样本,那么就要做替代质评。替代质评可能通过同其它实验室交换样品来做或重新检测以前病人来进行。即使一个实验室的检测项目有专利保护而只有这个实验室能做,帅到没朋友,CAP也要求必须进行合适的替代质评。

纽约州对实验室的监管自成体系。不是说只有在纽约州的实验室要接受监管,而是所有做纽约州病人的实验室同纽约州相关的部分都要接受纽约州的监管。纽约州就是一个独立王国,什么东西都有自己的一套。实验室要通过纽约州的评审,实验室主任要有纽约州的执照,实验室的检测项目要得到纽约州的批准。请允许水晶在这里吐槽一下,许多时候他们的标准严格到近乎奇葩。比如纽约州对体细胞变异二代测序的指南,在要求平均测序深度至少500X的条件下,仍然规定二代测序结果一开始需要用一代测序验证单碱基置换和插入缺失。只有用一代测序累计验证了10个在某一基因中有单碱基置换的样品后,新发现的单碱基置换才可以只用二代测序报告,插入缺失与之相同。

FDA的调查报告

那么这么“‘变态”的监管体系是不是就万无一失了?现在我们再回到Theranos事件上。通过对美国临床实验室监管体系的介绍,我们可以知道这一体系虽然严格,如果刻意造假和掩盖,蒙混过关仍不可避免。例如CAP对实验室的评审两年一次,每次可能就只有一天时间,而且评审时主要看各种文档记录,不可能像中纪委办案一样查个底儿掉。室间质评送检时也不会派个人去实验室看着他们做出来。

假设Theranos真的弄虚作假,注意仅仅是假设,他们完全可以在实验方法有问题的情况下把纸面的数据做得很好看。就像华尔街日报披露一个Theranos的前雇员说一次他们做室间质评样品时分成两份,一份用Theranos的Edison仪器做,另一份用传统的仪器做。两个结果不一致时,管理层要求他们只报告传统仪器的结果。当然Theranos对此否认,说那只是做完室间质评后剩余的样品,拿来做了内部测试。这样来看,再严格的监管体系也不能杜绝所有的问题,但是临床检测来不得半点虚假,终究要靠事实说话。

说了这么多美国临床实验室监管,好像FDA的出镜率不高啊,这就涉及到临床实验室的LDT(Laboratory Developed Test, 实验室研发的检测)和IVD (In Vitro Device, 体外医疗仪器)的区别。如果一个检测项目是由一个CLIA认证的实验室研发的,并且只在这个实验室内部使用,那就是一个LDT。绝大多数的临床实验室的检测都是LDT。LDT现在还不归FDA管,虽然FDA虎视眈眈,极想掌控LDT,为此还出台了一个9年的计划。

IVD一般是仪器试剂公司在FDA的框架下研发的。如果一个实验室研发的检测项目在认证实验室之外的地方用了,比如Theranos在药房里进行检测,那么就是一个IVD,就要受到FDA的监管。(这里插一句,好像国内所有的临床检测项目都是需要CFDA批准的IVD,而没有不需审批的LDT。) FDA的权威性是接近一个世纪以来一代一代积累下来的虽然是个政府机构,但在医疗领域FDA基本属于一个独立王国。在医疗领域,它要说一件事要停,总统也没办法。FDA今年七月份认证了Theranos 的HSV-1 检测,并在8-9月对Theranos进行了实地评审。最近FDA在其网站上公布了有关这次评审的两份报告。第一份报告指出在Theranos 这一检测中共有9处不当之处。篇幅所限,不能一一列举,仅举几个方面给大家看看:

首先得到FDA指出的是Theranos当初极力宣扬的他们的微量取血所采用的Theranos毛细采血管 (nanotainer)。根据FDA规定,毛细采血管等采血装置属于血液及病理医学II类装置(FDA编码:864 6150)而非Theranos宣称的I类免检装置,其使用要遵循FDA有关医疗装置的管理与规定。II类医学装置不能随意散播,而Theranos运送,散播这一医学装置到加州,亚利桑那州和宾夕法尼亚州,属于违规操作。

FDA的报告有几处还分别指出Theranos在处理客户反馈方面的不当。一处是Theranos操作规范上的处理客户投诉的程序,同评审员听取口头介绍时了解的程序不一致。一处是有关客户的投诉没有完整的资料记录。另一处是有一客户的有关检测失败的投诉并没有得到及时的重审,评估和采取相应的补救措施。这也从侧面反映了Theranos在病人材料综合审查,评估以及和病人之间的交流可能等一系列问题。

另一个问题是Theranos 没有遵循改正和预防(Corrective and Preventive Actions,CAPA)程序。FDA要求对发现的质量问题如若寻求更正,需启动CAPA程序,分析问题的原因,记录改正的实施,并制定预防方案。但Theranos在这一程序上违规。例如Theranos曾经没有记录供应商的资质,他们发现了此问题,但是没有启动CAPA来调查分析原因。资质记录的缺失是否影响到了检测的质量,是什么原因导致记录的缺失,采购部门的相关人员是否需要培训,或者是其它部门相关人员需要培训,怎样才能预防类似问题的发生?这些都没有相应的CAPA记录。

几天前,FDA又把他们在今年8-9月间的第二次检查的调查报告也贴出来了。这次指出了5个问题:

比如实验室验证这一检测时并没有在实际情况下或模拟实际情况下进行。FDA认为Theranos的检测验证过程并没有表明他们的设计会在将来的病人服务中循用同样器材,遵循同一步骤,以期产生稳定重复性结果。FDA特别指出,某些器材的供给商编号,仪器信息和参照品信息都没有罗列清楚。

FDA继续指出Theranos的检测设计问题:他们的检测实施条件记录不清晰,没有达到FDA的相关规定要求。在他们递交的FDA文件中,并没有把检测所要用及的所有器材全部罗列其中。并且,在他们的记录中,没有充分详尽的分析这一检测的失误及错读风险。

最后,也是最容易更正的一点,但实在找不出Theranos为什么没做:指定人员没有检查,批准检测文档。不知这位指定人员现在的处境如何, 没签名咋算个正式报告涅?

前面说了,美女总裁不是吃素长大滴。Theranos针对FDA的调出报告作出反应:对于FDA在诸多程序修订,文档控制等方面的缺失或不完善,Theranos宣称他们正在处于一转型期,他们的实验室相关规则正在有CLIA调控转至FDA调控。但无论他们将来遵循哪一调控机构,对于程序修订的文档控制都有严格的规定。这一解释似乎牵强了一些。文中辩解的另一要点,微量毛细取血管的采用。Theranos同样宣称这一分歧也是其公司向FDA调控的转型所致。在未完成相应转型之前,他们的操作并无失误。另外,他们指出他们已经向FDA提交了有关这一转型的报告。但在他们的反驳中,并未提及FDA就其转型计划的批示。

总体上来看,Theranos在操作方面的确存在诸多违规操作。尤其是其宣称的东东与实际操作的确存在脱节的情况。既然这事儿搞的这么大,相信其他的监管机构也会逐步介入。以前的跟Theranos 积极合作的小伙伴们如 Walgreens, 最近也开始与其撇清关系。虽然很多辩论还在继续。我们期望愈辩愈明,就像柯南的名言:真相永远只有一个。

我们期待来自Theranos的真相。

医疗诊断事关人命,来不得半点虚假。必须慎之又慎。夸大其词的宣传虽可风光一时,却难风光一世。同时,我们也看到,一个优良的诊断市场需要参与者对游戏规则的充分尊重,在自律的同时,还要接受同行,政府,法律乃至大众各层面的监督和管理。他山之石,可以攻玉。分析这一事例,可以进一步发现我们自己的医疗诊断体系的不足之处。水晶期待与同行们一道共同促进分子诊断事业的良性发展。

参考网络连接:

1.http://www.wsj.com/articles/theranos-has-struggled-with-blood-tests-1444881901

2.http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/k143236.pdf

3.http://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-afda-orgs/documents/document/ucm469395.pdf

4.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpcd/315.cfm?GMPPart=864

5.http://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-afda-orgs/documents/document/ucm469396.pdf

6.http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/ucm170612.htm

7. 图片来自网络

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罕见病基因检测,结果解读更重要。


转载自“测序中国”微信公众号

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在精准医学时代,先进检测技术的发展为罕见病的诊治提供了新希望。然而,在近日举办的第四届中国罕见病高峰论坛上,与会专家指出,仅仅依赖基因检测等技术手段的进步并不能为罕见病的诊治提供全面的解决方案,必须借助于更多领域、更多学科的配合,特别是临床遗传学专业人员对检测结果的科学解读,才能真正造福于罕见病患者。

基因检测成为重要手段

复旦大学出生缺陷研究中心常务副主任马端教授介绍,根据美国国立卫生研究院的统计,目前已知的罕见病约有7000种,其中绝大多数是单基因遗传病。只有了解疾病的病因,才能够实现诊治的精与准。目前,基因测序能力大大提高,成本大大下降,生物信息学的发展已经使得我们可以去解读测序中发现的问题。马端表示,基因检测有两个价值:一是研究价值,寻找遗传学的病因,确定检测标志物和治疗靶点;二是临床应用价值,可以开展遗传病基因的检测与分析,进行遗传咨询和科研服务等。

“基因检测已经成为罕见病诊断与防治的重要手段。”华大基因执行总裁尹烨指出,“在基因上没有人是完美的,平均每个人都会携带30个遗传疾病的缺陷。”基因检测技术不但能够验证疾病的临床诊断,为患者提供准确的遗传咨询服务,还能用于致病基因携带者的检测与产前诊断。

尹烨举例说,通过基因检测有效防治遗传病在历史上不乏成功的范例。在犹太人群中曾流行一种名为TSD的罕见病,即失明综合征。该病属于遗传性出生缺陷,有该缺陷的患儿出生后很快会失明,并且伴随各个系统器官衰竭,出生约4个月就可能死亡。为了控制这一疾病,犹太人依托教会,通过所有主流媒体进行宣传,开展大规模的孕前筛查。结果到2000年,北美地区的犹太人群中TSD的发病率降低了90%;2003年,全美诊断出的10个TSD患儿中,没有1个是犹太人。

罕见病发展中心主任黄如方认为,目前,罕见病患者迎来了最好的时代:在精准医学的热潮下,基因检测技术得到飞速的发展和应用。目前,我国的基因检测技术已经走在世界前列,检测的费用也已经降到1000元以内,大大提高了基因检测技术在临床诊断中的应用,有效提高了患者的诊断率,缩短了确诊时间,降低了确诊成本。

科学解读决定精准诊治

北京协和医院黄尚志教授指出,基因检测技术虽然在短短数年内取得了长足进步,但对罕见病而言,仅仅依靠技术的进步还远远不够。因为检测出的基因缺陷未必就一定会致病,呈现出来的表现型是基因型和后天环境共同导致的,基因型和表现型之间的对应关系尚待研究。也就是说,即使通过基因检测发现了致病基因,也并不表明100%已患上或将患上这种疾病。

“基因检测的结果需要被科学解读,只有被正确解读的结果才有意义。”黄尚志认为,精准医学的精髓在于把握患者的个体化差异,这就需要临床医生根据患者的病史、表型,结合基因检测结果来加以判断,基因检测只是帮助临床医生做出正确判断的重要工具。

“患者是否需要做基因检测或者产前检测,需要个体化处理。”中日医院运动障碍与神经遗传病研究中心负责人顾卫红研究员也这样表示。他说,虽然基因检测技术飞速发展,但是对于基因结构的认识相对不足,使得基因检测的临床应用尚存不少问题。比如,二代测序对罕见病的诊断非常重要,但缺乏质控,尤其是解读环节较为薄弱。细致可靠的临床表型的采集至关重要,应选择适合的检测方法,结合表型分析进行基因检测结果的解读。临床表型的数据与基因数据是否能被整合在一起,能否被准确地分析和解读非常重要,这也是目前所欠缺的,临床表型如何与疾病分类、遗传模式衔接仍需进一步分析。

马端也强调,基因检测不等同于简单的基因测序,最为关键的是把测序出来的结果解读好,为疾病防治服务。这需要做好三件事情:一是疾病的评估;二是疾病的基因诊断;三是通过基因检测指导临床用药。

“我国的测序技术已经领先,但测的越多,乱的越多。”同济大学附属第一妇婴保健院院长段涛教授认为,主要的原因在于没有合适的人员对结果进行解读,提高基因检测结果解读的精确性迫在眉睫。

段涛解释说,由于我国临床遗传学专业人员和遗传学咨询师的缺失,使得临床医生拿到基因检测结果往往不会解读。在欧美国家,有受过专门培训的临床遗传学家与遗传咨询师来对患者进行遗传咨询,但是在我国根本没有这两种专业体系。专业教育和培训体系的缺失,导致我国搞遗传学研究的人不懂临床,搞临床的人不懂遗传学,也不懂临床遗传学。没有正确的解读,就不可能将基因检测技术真正造福于人类。

段涛呼吁,相关人员的培训和教育是重要的环节,我国亟需建立“临床遗传学”学科,在高校中开展临床遗传学教育,培养专业人才,为罕见病患者提供正确的临床意见。马端则建议,除了参加临床遗传学的再教育外,临床医生也应加强相关知识的自学。

加强资源共享平台建设

目前,国内基因检测领域的公司之间交流甚少,彼此数据库之间没有形成共通。这使得许多需要进行大数据比对的基因检测结果只能在有限的数据空间内进行。尹烨建议,未来,在国家层面应建立数据互通的基因检测、疾病表型、患者信息共享大数据库,从而可以大幅度提高诊断速度和诊治的准确性。

顾卫红谈道,科技的发展和现有的诊疗模式存在矛盾。基因检测技术如今远远跑在前面,而临床表型的收集和分析则明显滞后。很多医生并不了解基因检测技术和业务的流程,缺乏相关的培训和继续教育,检测质量也参差不齐。医生、患者、检测公司之间的连接松散,缺乏有效的交流平台,模糊的临床表型与二代测序大量的基因数据建立连接容易出现问题。她强调,当前我国的医疗资源分散,基因数据应实现积累和共享,应尽可能地整合和开放健康人数据和不同种族、不同类型疾病的患者数据,并让更多人参与数据的解读。

受访专家均表示,希望测序公司都能尽可能地整合和开放数据,能将数据提交给医生,利用“互联网”将数据共享,供各国的科学家进行特定的研究。不过,这也会涉及到一系列的伦理道德问题,所以是一个长期努力的过程。同时,对基因测序检测结果的判断,还需要加强各学科之间的交流,需要整合多方面信息,包括临床信息、检测技术的选择、测序数据的最终解读等等。只有各学科协作,才能给罕见病患者以满意的答复。

段涛强调,基因检测至关重要,但解决罕见病的临床问题更需要一个整体解决方案,不仅包括由妇产科医生、儿科医生、临床遗传医生组成的临床团队和以测序平台为基础的罕见病诊断平台,还要与其他罕见病临床机构、实验室、研究机构、医药公司、政府组织、非政府组织加强合作。

顾卫红也呼吁,术业有专攻,合作非常重要,要通过临床、科研、产业、公益、政策法规等方面的合作共同推动罕见病的有效诊治。

来源: 中国医药报/白毅

5000万美元天价赔偿:深思一个遗传诊断与咨询的反例


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文/水晶基因

在精准医学的框架中,基因诊断是临床诊疗的环节之一。跟其它的诊断检测一样,它自有其标准,马虎仓促的诊断不但贻误病情,严重的状况就是草菅人命。

今年9月15日,诸大美国媒体机构报道了LabCorp诊断公司与Wuth一家的5000万美金的诉讼官司。尽管这一诉讼似乎已经尘埃落定,但对于我们诊断咨询界,却似乎不应就此翻篇,遗忘痛苦。我们是不是从这一案例中反思一番,有则改之,无则加勉呢?而对于诉讼的另一方,Wuth一家,也仅是为家庭里的小患者得到了一份经济保障,而相应的社会问题,家庭问题,则是漫长的,更不会随着胜诉而告终。

先我们从Wuth一家的家族病史谈起。

Wuth夫妇在2002 年迎来了他们的第一个孩子,是一个健康的男孩。夫妇俩一直想要更多的孩子。但他们的情况和其他家庭不太相同。Wuth家的男主人,Brock(II2)有一个严重残疾的母方姨母(I1)和母方表姐(II1)。由于诸多原因母方姨母遗传检测未有实施。而导致表姐残疾的遗传原因是一个9号和2号染色体水平上的变异,称为染色体间的非平衡易位(unbalanced chromosome translocation)。在得知这一情况后,Brock也进行了遗传检测, 结果表明Brock是这一位点平衡易位的携带者。本案例中的先証者是已经出生并有缺陷的小Oliver.如果个体携带的是平衡易位,这些个体通常并不表现任何临床异常,如Brock,Brock的妈妈,和Brock的舅舅,即图中所示的II2,I3和I2。而这些平衡易位的携带者均有50%的几率将这一变异传递给下一代。这些平衡易位的隐患包括可能导致流产,并且在向下一代传递是均有不同程度的风险突变为可能有像Oliver,或Brock的的表姐那样的严重致畸的非平衡易位。Brock一家的家系图谱见图一。有关染色体平衡易位和平衡易位的概念简介见后注。

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图一. Wuth 家系图谱,箭头表示患病的Oliver。

现在再回到Wuth夫妇的就诊过程。

2007年Wuth太太再次怀孕,夫妇俩为了确保自己的第二个孩子还像第一个一样健康,他们寻求了产前遗传咨询与诊断。他们向自己的妇产科医生特别强调了Brock携带有染色体平衡易位,并表明在此之前他们已经有多次流产。最后,他们表明,夫妇两个不想有一个像Brock表姐那样携带染色体非平衡易位的残疾孩子诞生。

于是,他们的妇产科医生在 Valley Medical Center(VMC) 给Wuth夫妇预约了进行绒毛膜胎儿样品取样用以鉴定染色体易位,并同时要求针对这一家庭的特殊情况进行遗传咨询。

不幸的是错误从Wuth太太被转至Valley Medical Center 就开始接二连三的发生了

首先,产前遗传诊断和咨询涉及到一个家庭的未来,关系到一个将要诞生的孩子健康与否,需要谨慎又谨慎。美国各个协会,如美国医学遗传协会(American College of Medical Genetics), 美国分子病理学协会 (Association for Molecular Pathology), 还有美国妇产科协会(American Congress of Obstetricians and Gynecologists)等等,都有相应条款和指南来严格管理产前检测。对于像Wuth夫妇这种有家族史的病人的产前检测,更应该是管理的重中之重。

但Wuth夫妇并没有得到正确的重中之重的礼遇对待。 VMC只是给他们安排了绒毛膜胎儿样品取样却没有安排对应的遗传咨询(第一个错误!)。取样后,按照美国CAP临床实验室的规定,只有专业人员才有资格给病人安排相应的检测项目并填写检测表格,以确保检测方接受到细致全面的病人背景材料。而在Wuth太太取样的当天,由于专业遗传咨询人员的缺席,当时的值班医生就擅自指定这一部分 由一个助手,一个资历并不合格的人员越俎代庖代替了(第二个错误!)。之后这个助手将填写的检测项目表格和所取绒毛膜胎儿样品送交LabCorp,来检测这一易位是否存在。尽管值班医生已经授意要提交Brock的检测报告,但助理只是在检测表格上表明了Wuth先生的家族病史为阳性, 却未把Wuth先生先前的遗传检测报告附上作为家族病史的一部分送交LabCorp(第三个错误!)。这里不得不表扬一下Wuth一家最初就诊的儿童医院遗传咨询的到位。他们明确指出这一平衡易位在遗传传递中可能变为非平衡的风险,并特别指出,荧光原位杂交(FISH)检测是最适合检测这一突变的技术手段。但在送交当天,这个助理只被值班医生特别叮嘱提交胎儿核型这一常规检测,因而也没有要求FISH这一更直接,更灵敏的检测项目(第四个错误!但这个错误是由于值班医生的疏忽导致,而非助理的责任)。过后值班医生也并没有向LabCorp确认,是否需要安排额外的遗传检测以确保无误(第五个错误!)。

Wuth一家的厄运并未随着就诊过程在VMC的结束而终结。错误还在继续。

样品被送到Labcorp后,一个缺乏产前诊断经验,还在接受培训中的技术员被安排单独做胎儿的核型检测(第六个错误!参照CAP临床实验室的Laboratory Personnel 部分和Competency Assessment 部分)。之后这个技术员并没有按照CAP临床实验室的的实验前要求来检查样品,查对病人信息(第七个错误!详见CAP 的 Pre-analytic 规则)。因此也就没有看到检测表中家史阳性的标识,也并不知道这一核型检测目的是去着重检查一个染色体易位。而没有经验的人员进行核型分析时,特别是不知道送检查目的,出现假阴性的漏检事故是十分有可能的。

这个技术员读片后认为结果是正常的,这一唯一的检测分析结果也获得了实验室主任的批准(第八,九个错误!见CAP analytic, post analytic部分和实验室 TeamLeader 的责任部分)。这一检测过程,对于一个慎之又慎的产前诊断,竟然没有安排第二个人审核结果,实验室主任在作做最后的审核批准时竟也没有询问这个家史阳性是什么意思?是什么样的家庭背景?这一产前诊断的目的是什么?这个阴性结果有无有经验的人员检查?等等一些列检测前后的错误,导致一个错误的“正常”结果就堂而皇之的反馈给了病人家庭。

于是就产生了这样一份报告,“胎儿核型分析显示,为正常男性核型(第十个,也是最不可挽回的错误!)注解:这一结果并不排除由于这一技术分辨率的限制而导致的微小染色体或先天缺陷漏检。”这里水晶想强调的一点是这一类免责性的注解在临床解读的报告中是常有的,但这并不是说有了这一注解就有了保护伞,就可以将所犯错误归之为技术缺陷。只要犯了错误,那就要为这一错误负责。之后,这一“好”消息由一个LapCorp资深人员电话告知了Wuth夫妇,“为正常男性核型,不携带染色体易位。”并将检测报告发送至Wuth太太的产科医生那里。

自此,Wuth夫妇安心等待自己的第二个健康孩子的降生。

但小Oliver的到来顷刻把Wuth夫妇的美后愿望破灭了。初生的Oliver 头颅狭小并倾斜扭转。指趾微小,手指细长而手体偏小。肌肉僵直而导致双腿无法拉直。小Oliver由于无法正常喂食进而体重迅速下降。他的诸多发育指标也远远落后。

随后证实小Oliver携带致病的非平衡染色体易位。这一缺陷带给小Oliver的是行动障碍,语言障碍,视觉障碍以及IQ70的整体脑发育滞缓。小Oliver需要终生24小时看护(见图二)。

之后Wuth夫妇开始了他们的讼诉。他们指责由于VMC 和LabCorp的疏忽,导致了他们的残疾孩子的诞生。经过长达去5年的讼诉,申诉,反申诉的漫长过程,最终,Washington Appeals Court最终裁定由Valley Medical Center 和LabCorp共同赔偿Wuth夫妇5000万美金,以供小Oliver的医疗,照顾所需。

也许,It is a good deal, isn’t it? 但有多少钱比有一个健康的孩子更重要呢?

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图二. 经接受漫长生理矫正和语言行为治疗的小Oliver,语言和行动能力均有改观,但仍需终生看护。

一个无法挽回的恶果总是有多个小错误一个个累计而成。如果其中的某次错误被敏感的捕捉,那么就不会有现在Wuth家庭的悲剧,也不会有这个巨额讼诉的产生。

让我们假设,如果,Wuth 夫妇接受了正规专业的遗传咨询服务;如果他们的送样有专业人士完成,表格有合格人员填写;如果有一个严格仔细的值班医生;当然还有,如果有一个有经验的技术人员操作检测;如果检测结果是严格按照临床检测要求审核解读。。。。。。

但结果是,这些如果都没有发生。这不得不让我们反思,这究竟是一个意外的个例,还是一个系统性的错误?如上所述,共有大大小小十余个错误在不同的时间地点发生。假设有一个错误被捕捉到,就有可能重新鉴定,给小Oliver一个正确的诊断。但这么多凌乱的错误就在这么多专业人士的审视下发生了,直至小Oliver带着最大的错误降生在这个世界上。

小Oliver今年7岁了。他不能像其他孩子一样奔跑,不能上上下下调皮的爬楼梯。他只能说几十个单词。Oliver的世界里只有他最亲近的几个家庭成员,他还不能理解更多的人。

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遗传诊断和咨询作为疾病诊疗过程中的关键步骤,需要临床医生,助手,实验室诊断师,技术人员,咨询师等所有环节的流畅的沟通和充分的讨论。在美国这样一个监管和质量管控很成熟的环境里仍然发生这样令人遗憾的案例,初听匪夷所思,细细分析则知,失去严格质量管控的诊疗过程导致这样的案例又是必然。这一事件在警示美国诊断界的同时,也给国内同行敲响了警钟。在全国基因诊断风起云涌的当下,在精准医学概念已经逐步切入医疗系统的历史时刻,构建一个高质量的管理和操作体系,专业正确的解读,传递遗传信息,即是立法者的责任,也是每个从业人员应当秉承的宗旨。所以,当我们面对病人,面对病人的文件,拿起病人的样品,请想一想遗传咨询和诊断带给了Wuth家庭什么,让我们谨慎再谨慎,专业再专业。


参考网络连接:

1. Wrongful Birth Lawsuit Ends in $50 Million Verdict. By Pintas & Mullins Law

Firm. http://www.medicalmalpracticelawyer.center/2015/09/wrongful-birth-

lawsuit-ends-in-50-million-verdict.html.

2. Jury awards $50 million verdict against LabCorp, Wash. hospital. By Michael

D. Abernethy / Times-News.

http://www.thetimesnews.com/article/20131213/News/312139858

3. LabCorp loses appeal in wrongful birth case, ordered to pay part of $50

million judgment. By Times-News.

http://www.thetimesnews.com/article/20150827/NEWS/150828952

4. www.courts.wa.gov/opinions/pdf/714970.pdf

后注:染色体平衡易位和染色体非平衡易位。在遗传学上,染色体易位是两条非同源染色体之间的遗传物质重组交换。这种易位重组可以是单纯的在两条染色体之间的交换而没有由此产生的遗传物质丢失或重获,这种易位叫做平衡易位。而对应的,如果这种交换导致遗传物质的丢失或获得,则成为非平衡易位。一般来是,平衡易位导致个体异常的可能性小一些。