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(转载)“清华校友求助”终见曙光——明码生物科技运用全基因组测序,发现罕见病患儿“林林”可能的致病基因突变


2015-09-20 基因组医学领先者 明码生物科技

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导读:清华校友会发布罕见病患儿“林林”五年未确诊的病例以来,多家知名研究机构和分子诊断公司都纷纷施以援手,希望能够尽快确定病因。复旦大学附属儿科医院与明码生物科技遗传病研究联合实验室也在第一时间与“林林”父母取得联系,利用联合实验室部署在中美两国的测序、分析、临床能力,包括Baylor医学院、波士顿儿童医院的专家团队支持,针对“林林”的病例设计检测方案,最终在9月16日把检测报告发送给“林林”家长,同时,后续的蛋白质功能验证工作也已展开。

关于“林林”的情况,请点击文章最下方阅读原文:

(转自TAALSM校友)

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在知悉“林林”案例后,联合实验室随即成立由中美临床专家、遗传学专家、生物信息学专家组成的团队,根据公开病例资料,确定了对一家三口直接进行全基因组测序和分析的策略;其优势是能够全面检测可能的点突变、插入缺失、结构变异等致病基因变异,也能够快速判断致病基因的来源。详尽的方案获得家长的认可和全力支持,并在9月1日获得了一家三口的标本。

全基因组测序工作进展迅速,9月5日即获得基因组序列数据。专家团队使用WuXi NextCODE平台的 CSA数据分析工具中自带的常染色体隐性遗传、de novo分析等多种分析模式,一天之内就识别出多个疑似致病变异;之后通过查阅文献、临床询证和会诊分析,在9月11日,锁定两个疑似de novo突变*,并立即进行了Sanger测序验证。9月13日,验证结果确认这两个疑似de novo位点存在。De novo突变的致病性要得到确认,需要最后进行蛋白质层面的功能验证;现在正在等待功能实验的验证结果。

*根据现有数据判断为de novo突变;将通过后续对患者妹妹“芊芊”的全基因组测序,结合家系数据分析判定是否为生殖细胞嵌合体。

9月16日,经过专家团队审核,联合实验室的儿科遗传学家为林林出具了基因组分析报告。通过家长与“林林”的主治医生沟通后,认为报告结论很有临床价值,将大大加速了患儿病因的确认。同时,“林林”家长结合了Baylor医学院、波士顿儿童医院及联合实验室中美专家团队提供的建议,并经过与“林林”主治医生的深入讨论后,授权联合实验室进行“林林”的妹妹——“芊芊”的全基因组测序和数据解读,藉此寻找更多关联信息和数据支持,进一步帮助确认病因和致病基因突变。截至发稿日,“芊芊”的标本采集工作已经完成。

罕见病的诊断及治疗需要全球科研社区的共同努力;联合实验室以及明码生物科技亦在此倡议社会各界人士关爱罕见病群体,群策群力,众筹众践,将罕见病研究从小众领域带至大众视野,让更多像“林林”一样的患儿和家庭重新体会平凡生活的温暖与幸福。经与家长讨论,联合实验室将向所有研究机构有限公布数据,如有需要,请与王清泉(wang_qingquan@wuxiapptec.com)联系咨询;在得到家长同意后,将通过最便捷的方式传递数据。

(转载)五年未确诊的罕见病,如今被抽丝剥茧–阜外、米宝首度公开林林基因数据


2015-09-04 宝姐姐 米宝有约

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2015年8月23日,题为《孩子罕见病,五年未确诊,清华校友求病因线索!》的求助信在朋友圈流传,一石激起千层浪,阅读量很快突破十万次。

一个名为Fellowship for Linlin的专家组在第一时间对林林(罕见病患儿)的病情进行了基因测序分析。这个专家组由来自清华大学、阜外医院、香港大学、美国南加州大学、米宝有约和北京希望组的专家群体组成,首先与林林的父母取得联系,建议进行全外显子、线粒体和CMD捕获芯片测序,结合已有的临床症状和生化检测,尽早确定病因,以期能对症治疗。

该方案在得到林林父母认可后,专家组成员以最快的速度赶往香港,成为第一个采集到林林血样的单位,并将样品立即进行基因检测。

经过几天紧张的工作,林林的线粒体测序结果已经完成。清华校友,米宝有约的CEO韦素碧表示:“目前,我们合作多方的大陆,香港及海外的遗传学家们正在有条不紊的进行线粒体数据处理和分析,并将结果告知患者父母。”。阜外医院分子诊断中心周洲主任表示,外显子测序的数据也将在本星期提供给患者父母,由他们邀请全世界的专家进行分析。

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大爱无疆,为了更快、更准确的找到孩子的病因,专家组表示,愿意在征得林林父母许可的条件下,公开孩子的基因数据,以期更多的遗传学家、临床医生参与进来,通力合作,确定孩子病因,并为进一步治疗提供依据。

背景介绍:

 

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照片里的一家三口是来自清华大学的夫妻和他们的孩子林林。在从满月开始,迄今将近6年的时间里,林林饱受疾病的折磨。尤其是在过去的一年半时间里,他都只能住在医院ICU病房里,靠呼吸机帮助呼吸。更令人不安的是,离孩子发病已经五年多时间,虽然有一些医生的推测结果,但确切的病因仍未确定!

孩子的病史(父母自述)

2009.12.11

足月顺产出生,出生体重3.37kg,父母双方及家族均无病史,妈妈孕产检均正常;

出生3日后正常出院,在家喂养当时吃奶比较久(不肯吃人奶,主要以奶粉为主),根据医生建议开大奶嘴后吃奶就比较顺利了;

出生后时我们发现比其他小孩哭声小,医生认为正常就没有太在意。20多天时发现睡觉有鼾声。

2010.01.11

满月当晚9:00在家吃奶后发现呕吐并吞咽下去(估计部分吞到气管里),之后12:00发现有声咳,当时发觉有所不妥,第二天早上7点多带到医院检查说是肺炎需要入院。

2010.01.12

入住香港广华医院,当晚在喂奶过程中孩子哭叫厉害之后窒息,因而安排进ICU。期间多次肺炎。咽喉支气管软镜和硬镜检查均正常,但吞钡餐检查(VFSS)显示吞咽困难,有少量奶会落到气管。

2010.01.22

气管镜软镜检查正常,医生让BB用口吃回奶

2010.01.23

早上在护士喂奶的过程中(大约70ml)血氧和心跳急速下跌,窒息抢救。第二次进ICU。

2010.02.19

吞钡餐检查,吞咽的过程中有奶进入气管

2010.02.24

香港玛丽医院全身麻醉,气管镜硬镜检查,正常

2010.03.11

脑磁力共振检查正常

2010.03.17

血检查发现CK高3-4倍(主要异常点)

2010.04.27

肌电图及神经传导检查

2010.05.14

吞钡餐检查,吞咽困难

胃酸倒流测试在2010年3月及5月各做过一次,正常;睡眠测试做多过于三次,结果为睡眠沉,血氧有问题,口水堵住呼吸。

2010年7月

广州儿童医院,食物敏感测试,吞钡餐测试,心脏,肝,脾胰脏超声波,DNA数量结构检查,SMA DNA基因检查,正常

2010年1月-8月

多次窒息呕吐

2010.09.16

肌肉活检,无显著异常;同时开了胃洞

2010年11月-12月

两次MRI检查正常

2010.11.16

神经传导检查,正常

2010.11.22

脑磁力共振检查,正常

2010.11.26

吞钡餐检查吞咽困难

2010年12月

再一次脑部核磁共振检查,正常

2011年1月

皮肤活检测试(Skinbiopsy),正常

2011.6-2013.11

2011年6月,出院回家,但晚上睡觉需带cpap呼吸机,否则血氧低。

出院后大概每1-2个月就会有一次肺炎,每次肺炎入院2个星期抗生素治疗后又可以出院。

之后cpap改成bipap呼吸机,因为发现晚上睡眠质量不是很好。

状态好的时候,白天3-4个小时可以不带bipap机,状态不好时需要24小时带bipap机。出院后可以手扶着墙壁走路。可以家长带着外出去公园超市1-2个小时。

2013.11.13

早上8点,在香港联合医院普通病房,护士在给林林注射肺炎抗生素时,林林哭闹很厉害至窒息,且窒息时间较长,之后就一直插喉管用呼吸机至今。

期间尝试了几次拔掉喉管改用Bipap机,但均不成功。

后持续在ICU病房至今。

已有诊断和病因推断

2010年2月

气管软镜/硬镜检查,排除了咽喉结构问题

2010年3月

血检查发现CK高3-4倍,医生开始怀疑肌肉病

2010年9月

大腿肌肉活检,纤维大小略有差异。

2013年1月

香港大学副教授Dr Sophilia Chan怀疑:congenital myopathy(先天性肌病) with no confirmed diagnosis, severe oropharyngeal dysphagia(口咽性咽下困难) and silent aspiration(隐秘性吸入性肺炎)

2013年9月

香港医生曾找英国医生找过以下病因:The name of the condition that we are suspecting at the moment is ‘ Alpha-dystroglycanopathy’(α抗肌萎缩相关糖蛋白病). The muscle disease is related to the loss of a muscle protein named alpha-dystroglycan. This can be a primary condition or secondary to other disease.

是2013年9月,第二次肌肉活检的时候发现肌肉里的Alpha-dystroglycan比较少,但是后来在2014年6月英国的Prof. Muntoni 再检视过发现这个的数量还可以,如果真是Alpha-dystroglycanopathy也会是不典型的。

2014年5月

现在林林的specimen study是在 Dubowitz Neuromuscular Centre in Great Ormond Street Hospital, London, UK 。

Under Prof. Muntoni and his team , he is willing to repeat some of the immunohistochemical stainings for Wei Lam’s muscle biopsy .

Alpha-dystroglycanopathy 这病他们在怀疑,不过做了stain 后发现如果是这病肯定也不是典型的这病。还有他们怀疑回去之前被否定的mitochondria myopathy(线粒体肌病)

2015年1月

针对Alpha-dystroglycanopathy做基因组测序,如检查基因不是这病的话会做全基因测序。至今未有结果。全基因测序还没做。

另外,目前有医生认为:可能是Phox2B基因突变,该突变可以参考:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1427/

(转载)华大基因完成对清华夫妇罕见病患儿测序,开放原始数据供解读


2015-09-04 同并相联

2015年8月25日,华大基因采集了一名叫“林林”的罕见病患儿的血液样本,进行了全外显子组检测以及线粒体测序。如今这两项测序均已完成,原始数据申请链接已对外开放,来自全球的专家团队均可在同并相联网站上申请获取原始数据(详见左下角【阅读原文】)。我们将在征询林林父母的意见后,将数据提供给您。
华大基因正在对林林数据展开深入解读。目前的发现尚需要结合其他数据(林林父母样本sanger测序,临床资料等)作进一步验证,关于解读的详情请关注我们后续的微信。
23日,一封清华校友的求助信《孩子罕见病,五年未确诊,清华校友求病因线索!》在朋友圈流传,引起广泛关注。夫妻均毕业于清华大学,但不幸的是,他们的孩子林林患上罕见疾病,几年来一直未查明病因。然大爱无国界,在七八千种罕见病面前,我们需要联合起来,群策群力,攻坚克难,不仅要查明病因、为患者进行对症治疗,而且要深入研究疾病,有效进行预防。
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患病的男孩叫林林(化名),2009年12月足月顺产出生。父母双方及家庭均无家族病史,孕产检均正常。出生后,林林哭声比其他小孩小,医生认为正常并没有太在意。20多天时发现林林睡觉有鼾声。给林林喂奶后曾多次出现异常。此后,父母带着林林辗转多个医院检查,但没有查明病因。在过去一年半时间里,林林只能住在医院ICU病房里,靠呼吸机帮助呼吸。(有关林林的病史,请点击左下角【阅读原文】查看)

孩子的父母均毕业于清华大学。几日前,他们向清华校友会求助。8月23日求助信发出后,很多专业机构和清华校友纷纷与林林的父母联系,希望能帮助诊断。华大基因的研究人员第一时间对病情进行了分析,并与林林父母深入交流,建议给他们全家做针对性的基因检测,以查明病因。8月25日,经林林父母同意,工作人员采集了林林的血液样本,并加急进行全外显子组检测以及线粒体基因组检测。为了给诊断提供更详细的信息参考,8月31日,华大基因采集林林父母的样本用于sanger测序验证。

目前,国内的清华大学、华大基因、复旦大学以及美国的贝勒医学院和南加州大学等知名学府和科研机构的专家在第一时间与患者父母取得联系,并成立了一个疾病诊治专家交流群。越来越多的专家汇聚到一起,共同为林林的疾病诊断提供帮助。

华大基因负责人表示,罕见病种类繁多,病因复杂,需要一个开放的平台供专业人士交流、破解病因。完成基因测序后,华大基因将第一时间在“同并相联”网站公开林林的基因测序数据。实际上,这也是林林父母的意愿,他们希望相关专家能共同解读基因数据,在尽可能短的时间内分析病因。

如何申请解读林林的数据?
点击左下【阅读原文】按钮,进入【同并相联】上林林的专题页面,点击【申请数据解读】即可。我们会代您征询林林父母的意见,并在一个工作日左右给您答复。
病历资料
下载地址
http://pan.baidu.com/s/1bnAtL2R
请拷贝到浏览器打开下载,没有密码
您也可以分别下载以下文件:
部分病历
http://pan.baidu.com/s/1pJqYxnl
MRI报告
http://pan.baidu.com/s/1mg8F0Uk
肌肉活检报告
http://pan.baidu.com/s/1dD4PX3V
林林18个月大时病历
http://pan.baidu.com/s/1i3IVbaH
怎样联系林林的父母?
李道煌
微信:czarina1194486
邮箱:1194486@qq.com
 
郭苏强
微信:guosu374533775
邮箱:374533775@qq.com

(转载)来自TAALSM和林林父母的感谢信


2015-08-29 校友会  TAALSM校友

8月23日,我们发出了一篇文章:《孩子罕见病,五年未确诊,清华校友求病因线索!》,在短短几天内,文章得到了众多清华校友、热心人士的阅读和传播。

截至今天,清华生命科学与医学校友会(TAALSM)微信公众号求助原文有14.8万人阅读,有9464人进行了12524次转发,其他公众号或网络平台转发不计其数。

新媒体的强大力量帮助我们实现了以往难以想象的传播。

我们感谢所有关注和传播求助文章的清华校友和热心人士,谢谢你们对林林的关爱和帮助!

大家齐心协力带来的巨大传播,也让林林的病情得到了全世界科学家、医生和研究机构的关注。文章除了迅速在中国生命科学与医学专业人士间传播,还很快传播到了海外。

目前,有十几家专业机构已经或即将为林林提供免费的基因检测、遗传分析和病因确诊服务,他们是:

  1. 华大基因
  2. 清华大学医学院
  3. 北京希望组生物科技有限公司
  4. 北京德易检验所
  5. 某不愿透露名称在业内具有很高声誉的知名机构
  6. 美国贝勒医学院
  7. 广州嘉检医学
  8. 南加州大学
  9. 复旦大学医学院
  10. 美国哈佛大学波士顿儿童医院
  11. 盛诺一家
  12. Rare Genomics Institute China
  13. 美国约翰霍普金斯大学
  14. 北京航空医学研究所附属医院分子病理中心
  15. 上海市儿童医院
  16. 香港大学医院
  17. 北京国际医疗中心

(由于表示提供支持的机构众多,统计信息时从微信群、邮件、手机短信、电话记录而来,同时有多个人参与对接,为此难免遗漏,如贵机构已经与我们或林林父母联系,而我们未列入名单,请给本公众号留言,我们后续还会发文感谢。)

同时,我们感谢以下医院和医学院的医生根据现有信息,为孩子提供了可能病因分析:

  1. 北京协和医院
  2. 清华长庚医院
  3. 北京儿童医院
  4. 北京解放军总医院(301医院)
  5. 湘雅医学院儿科组
  6. 北京阜外医院

(以上为部分名单,后续会列示更多医院名单)

我们向所有提供建议和各种帮助的个人表示由衷感谢!由于人数众多,请恕不一一列出。

目前,已经由华大基因采集林林的血样进行测序,数据结果将会在网络上共享。

由贝勒医学院线粒体疾病检测主任张巍博士牵头组织了贝勒、南加大、复旦、华大等一起参与的国际临床专家合作组也已经准备完毕,待测序结果一出来,所有后续工作会跨国高效率展开。

我们谨向后续会继续跟进林林病因确诊的科学家致敬!谢谢你们的辛苦努力!

接下去,我们会和林林的父母一道,定期向广大校友和热心人士通报林林病因确诊的进展。

林林的父母,清华校友郭苏强和李道煌也特意向我们发来感谢信,向各界关心他们的人士表达他们的感激:

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2015年8月23日在清华生命科学与医学校友会微信平台报道了林林的事情后,我们收到了很多机构和朋友的关心和帮助,并收集到了很多有价值的病因线索。

8月25日华大基因公司和另外一家机构已经到香港联合医院采完血,免费启动了基因检测工作!这是我们一直期待并追寻了几年的检测。

微信求助发出后,我见到很多人在帮我们把求助信转发给身边的医学人士,也看到很多医学群在积极讨论林林的病因。

目前国内外众多知名学府和科研机构的专家在第一时间与我们取得联系,详细了解病情,积极提供诊断方案。

美国贝勒医学院的副教授张巍博士(现广州嘉检医学的CEO和医学主任)牵头建立了一个林林疾病诊治专家交流群,正在群策群力准备本周六提出诊断方案,周一约我们面谈诊断方案。

华大基因更是表态愿意一切从病人出发,将来如有需要愿意提供原始数据和行内专家共同解读,帮助确诊林林病因。

微信求助发出后,我们也收到了很多非医学人士的安慰与祝福。我想说你们精神上的支持和医学专家的帮助是同等的重要。

因为有了你们的帮助和鼓励,我们觉得未来的路不再孤单,我们也会更有信心和动力陪伴着林林走好未来的每一步。

基因检测结果出来后,希望更多的专家能汇聚起来,一起来解读检测数据,共同为林林的疾病诊断提供帮助。

我们再次感谢清华生命科学与医学校友会,感谢各位相识和不相识的热心人士对我们的无私帮助!

林林父母:郭苏强

李道煌

我们补充一个林林父母暂时遇到的困难:

广大机构和个人提出了很多建议,由于与香港医生交流需要使用英文,而建议中有很多医学专业名词。为避免出错,能准确传达大家的建议,他们希望能够有专业人士帮助进行一些翻译和校对的工作。

如您正好是相关专业人员,且时间允许,我们恳请您可为他们提供帮助,万分感谢!

罕见病是生命科学和医学领域的难点,而分子诊断技术为确诊罕见病提供了一定的可能性,清华生命科学与医学校友会(TAALSM)也祝愿这次能在海内外科学家的共同参与下,尽快确诊林林的病因,以提供有针对性的治疗。

最后,我们感谢信息技术革命带来的跨国支持和协助,让我们一起期待分子诊断和精准医疗的革命带来疾病诊断和治疗的突破!