大象不得癌症?秘密在基因组里


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人类的大部分癌症都与衰老有关。年龄越大,细胞分裂次数越多,发生随机突变的比例就越高。以次推理,那是不是细胞越多或寿命越长的动物,得癌症的比例就越高呢?英国牛津大学的流行病专家Richard Peto在1970年代做了大量的调查发现,罹患癌症的比率跟动物的体型和寿命并没有直接的关系。例如鲸鱼比人类的细胞多1000倍,大象多100倍,但实际上它们得癌症的比例却很低。大象死于癌症的比例大约只有4.8%,而人则有11-25%。这就是著名的Peto 悖论。这一悖论困扰生物学家多年。

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几个物种结肠干细胞的数量(横轴)与估计的突变率(纵轴)。

最近美国的两个独立的团队通过对多个物种的基因组对比,各自发现大象的基因组内竟然有多达20个TP53基因的拷贝(40个等位基因)。 而人的TP53基因则只有一个拷贝(2个等位基因)。TP53 是著名的抑癌基因,是细胞内的”警察“。TP53基因的突变失活即会导致细胞生长分裂的失控。TP53的突变是人类癌细胞中最常见的变化之一。犹他大学的儿科肿瘤学家Joshua Schiffman与亚利桑那州立大学的进化生物学家Carlo Maley的合作团队通过对比大象和人类血细胞进一步发现, 大象的血细胞暴露于各种诱导癌症的环境中(如放射和化学诱变剂)时会更容易发生细胞凋亡。换句话说,大象的细胞一旦发现有问题,高活性的TP53蛋白可能倾向于让这个细胞直接死掉,从而避免发展成癌细胞。

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非洲大象与人类外周血细胞暴露在离子辐射状态下的细胞凋亡。蓝色箭头显示大象外周血(左)正在凋亡的细胞。而人类细胞(右)则几乎找不到这样的凋亡细胞。

芝加哥大学的进化生物学家Vincent Lynch也几乎同时在大象的基因组数据中做出了同样的发现。虽然这一现象也许不是问题的全部,基因组数据的积累和比较却给人类的癌症发生提供了新的思路。那是不是给人类增加TP53基因的数量就会预防癌症呢?鲸鱼是类似的情况吗?这些问题随着研究的深入可能会得到进一步的揭示。

参考文献:

  1. Abegglen LM, Caulin AF, Chan A, Lee K, Robinson R, Campbell MS, Kiso WK, Schmitt DL, Waddell PJ, Bhaskara S, Jensen ST, Maley CC, Schiffman JD. Potential Mechanisms for Cancer Resistance in Elephants and Comparative Cellular Response to DNA Damage in Humans. JAMA. 2015; 8:1-11. doi: 10.1001/jama.2015.13134.
  2. Caulin AF, Graham TA, Wang LS, Maley CC. Solutions to Peto’s paradox revealed by mathematical modelling and cross-species cancer gene analysis. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2015;370(1673).
  3. Michael Sulak, Lindsey Fong, Katelyn Mika, Sravanthi Chigurupati, Lisa Yon, Nigel P. Mongan, Richard D. Emes, Vincent J. Lynch。 TP53 copy number expansion correlates with the evolution of increased body size and an enhanced DNA damage response in elephants. bioRxiv doi: http://dx.doi.org/10.1101/028522
  4. Ewen Callaway and Nature magazine. Scientific American, Oct, 2015.

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